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a cura del Dott. Daniele Tonlorenzi dtonlorenzi@mcarrara.com
Alterazione del modello alimentare
Nella nostra alimentazione, negli ultimi decenni, c’è stato un profondo sovvertimento del modello alimentare, che ha portato ad alterazioni paradossali e, sotto certi aspetti, opposte.
Malnutrizione per “eccesso calorico” lipidico e/o glucidico e proteico, legato, da una parte, all’eccesso d’alimentazione, dall’altra ad un ridotto fabbisogno calorico, dovuto alla vita sedentaria.
Malnutrizione “per difetto” di micronutrienti come le vitamine e i sali minerali, per un’aumentata disponibilità di cibi, quasi sempre “impoveriti” durante i processi di produzione, trasformazione, conservazione, distribuzione. La vita frenetica e stressata, c’impone inoltre uno scarso consumo d’ortaggi e frutta fresca; si ricorre per necessità ai “pasti veloci” delle pause pranzo e comunque, per comodità o moda, a quei prodotti più facili da consumare e da conservare, magari a temperatura ambiente, esposto alle escursioni termiche e/o all’irraggiamento solare. La dieta diviene monotona, squilibrata e impoverita soprattutto nei suoi contenuti vitaminici. Si pone anche, scarsa considerazione, alla stagionalità di frutta e verdura, scegliendo spesso prodotti raccolti lontano dal luogo di produzione, es. banane, o fuori stagione, quindi a distanza di tempo anche notevole, dal momento del raccolto. Va tenuto conto anche della termoossidazione dovuta alla cottura.
Fabbisogni vitaminici
Esistono tabelle, che indicano i quantitativi che quotidianamente gli individui devono assumere, per evitare che compaiano le manifestazioni da carenza (vedi allegato 1 vol.16 pg. 9). Il sesso, l’età, il peso, l’altezza, la gravidanza, l’allattamento, sono in stretta correlazione con il fabbisogno vitaminico. Durante la gravidanza, per esempio, il fabbisogno di tutte le vitamine aumenta di un 20% per le esigenze di sviluppo fetale e durante l’allattamento, di un ulteriore 20%. Dopo i 60 anni, mentre il fabbisogno calorico, si riduce in confronto al giovane di 20-30 anni, il fabbisogno vitaminico non vi si discosta di molto. Particolare importanza riveste l'A, E, K, C, B12, la riboflavina, i folati, la biotina e l’acido pantotenico. Particolari situazioni (vita in
casa di riposo, comunque solitudine, scarsezza di mezzi finanziari, ecc.), anche di natura fisiologica (inappetenza, depressione, inattività fisica, ripugnanza per alcuni cibi, eccesso d’assunzione d’alcool, nicotina, caffè, masticazione inadeguata e imperfetta digestione), possono compromettere l’introduzione d’alimenti adeguati per la qualità e la quantità di tale fabbisogno, imponendo la necessità di un controllo accurato e frequente dello stato di vitaminizzazione.
La sua carenza si può manifestare anche a seguito d’emorragie, o per uso di certi farmaci.
Variazioni del contenuto vitaminico degli alimenti sottoposti a trattamenti tecnologici.
Il contenuto di vitamine negli alimenti crudi non è mai costante, cambiando con le variazioni genetiche ed i metodi di coltivazione e raccolta. Anche se il contenuto degli alimenti crudi è più alto che in passato, la manipolazione subita durante la fase preliminare può provocare delle perdite vitaminiche considerevoli. La verdura e la frutta, che sono conservate per lungo tempo prima di essere consumate, subiscono ingenti perdite a causa dell’attività enzimatica, soprattutto se la conservazione avviene a temperatura ambiente invece che a 0° gradi. Elevate perdite di vitamine idrosolubili, si possono avere anche in cucina, soprattutto quando le verdure oltre ad essere lavate in grandi quantità d’acqua, sono lasciate a bagno per tutto il tempo che intercorre tra la preparazione e la cottura. Fattori ambientali, come la luce, l’aria e il calore, o trattamenti tipo cottura, sbiancamento (blanching), l’essiccamento e l’inscatolamento, provocano significative perdite di vitamine. Sono disponibili dati, che ne indicano la perdita totale o in percentuale, in relazione ai vari tipi di cottura. I trattamenti industriali, per una gran varietà di cibi, comportano un impoverimento molto maggiore rispetto ad una cottura casalinga. Anche gli additivi chimici, determinano un impoverimento del contenuto di vitamine. Per ciò che concerne il presente lavoro, è interessante sottolineare che durante la panificazione si ha una diminuzione d’acido folico e di piridossina (vit. B6) del 30%, della vit. B 12 del 50% circa e della tiamina (vit. B1) del 15-20% (soprattutto nella crosta); non sembra essere influenzato il contenuto di niacina e riboflavina.
L’integrazione vitaminica nella dieta.
E’ probabile una diffusa carenza di vitamine naturali nella nostra alimentazione, conseguenza della trasformazione della società e del suo stile di vita. Utilizzare prodotti contenenti le varie vitamine come tali, risulta meno semplice che utilizzare alimenti di gran diffusione, integrati e/o arricchiti (cibi funzionali) con opportune quantità di esse. “La piena efficienza fisica e psichica dell’individuo, è condizionata dall’introduzione delle vitamine in concentrazioni ottimali, tali da modulare correttamente reazioni chimiche e sistemi enzimatici. In questo modo si realizza l’omeostasi sia per i fenomeni energetici sia biosintetici”. A. Fidanza 1960. Ciò indica che particolari categorie di persone, giovani, donne, anziani, malati che assumono farmaci, fumatori, sportivi, hanno l’assoluta necessità di integrare la propria alimentazione con adeguati quantitativi di vitamine. Si ha così un miglioramento dell’alimentazione di tutte le classi ed età, in pratica di tutta la popolazione in generale, nell’ottica di uno scenario di prevenzione di cui i nutrizionisti si preoccupano, sempre più per il rispetto e la tutela della salute pubblica. Dati forniti dalle Nazioni Unite evidenziano infatti che entro il 2050, circa il 33% della popolazione nei paesi industrializzati avrà più di 60 anni, quindi la voglia di benessere oltre ad essere un’esigenza personale è sociale. Misure salutistiche preventive di educazione, di sana nutrizione e di appropriato uso di integratori nutrizionali, limiteranno l’incidenza di malattie e ridurranno le spese sanitarie a lungo termine. Per invecchiare meglio, oltre alla dieta sana, varia ed equilibrata, è necessario ricordare l’importanza del fitness. Definizione più completa della salute, è compresa nel preambolo della costituzione dell’OMS: “Uno stato di completo benessere fisico mentale e sociale, non semplicemente l’assenza di malattie o infermità”.
Integrazione con acido folico.
Di notevole interesse speculativo e pratico, risulta oggi il ricorso all’acido folico, come integratore alla farina di frumento per panificazione e di farine di altri cereali, realizzato per
legge negli Stati Uniti e in buona parte dei paesi dell’America Latina.
Cause di ipovitaminosi da acido folico.
1) Ipovitaminosi iatrogena, ha conseguenze molto gravi perché si instaura in individui che a causa di una malattia, si trovano in uno stato di salute già compromesso. Può diminuire l’effetto terapeutico del farmaco, o aumentare i rischi di un suo accumulo; le vitamine, infatti,intervengono nella metabolizzazione e nella eliminazione di molti farmaci. Una delle ipovitaminosi iatrogene più comuni, è quella da acido folico. Alcuni farmaci possono bloccare la sintesi endogena di acido folico da parte della flora batterica intestinale, come ad esempio gli antibiotici e i sulfamidici. Altri farmaci impediscono l’uso di quello introdotto mediante alimenti: colestiramina, sulfasalazina, i salicilati, i contraccettivi orali, gli anticonvulsivanti, il metotressato, la pirimetamina, il triamterene. Altri farmaci sembrano ridurre le proteine trasportatrici dei folati, come aspirina e salicilati. Per questa ipovitaminosi, secondo alcuni sarebbe coinvolto un innalzamento del pH, oppure un’alterazione degli enzimi microsomiali.
2) Ridotta assunzione con la dieta.
Biochimica dei folati e delle vitamine B6 e B12
Appartenente alla categoria delle vitamine idrosolubili, si tratta di un gruppo di sostanze chimicamente derivate dall’acido pteroil-monoglutamico o acido folico o folacina, (2-amino-4-ossi-6-metil-pteridina legata, attraverso un ponte metilenico (C9), ad una molecola di acido paramino-benzoico (acido pteroico) che è infine unito, per mezzo di un legame amidico, con l’acido glutammico. Si trova nelle carni e nei vegetali, soprattutto nelle foglie verdi, nel lievito di birra.
L’acido folico è ridotto nell’organismo in acido tetraidrofolico (THF), accettore dell’unità monocarboniosa C1, che secondo dove si lega, forma quattro coenzimi diversi. Il 5-metil THF,
interviene nella catena ossidativa del metanolo; il 5,10-metil-THF nell’ossidazione della formaldeide e due (5,10 metil-THF e 10-formil thf nel metabolismo dell’acido formico. L’acido folinico che porta sull’atomo di azoto in posizione 5 (N5) un gruppo formilico (-CHO), è l’acido N5-formil-tetraidrofolico (5-formil THF). Tutti questi coenzimi svolgono un ruolo essenziale in molte reazioni metaboliche alle quali prende parte anche la vitamina B12.
Partecipano:
1) alla biosintesi delle purine;
2) alla biosintesi dell’acido timidilico;
3) alla metilazione dell’omocisteina a metionina;
4) al metabolismo di alcuni aminoacidi come l’interconversione tra glicina e serina ed il catabolismo dell'istidina.
Per ciò che riguarda la vitamina B6, o piridossina, si designa un gruppo di sostanze, aventi la stessa azione, sotto forma di coenzima piridossal-fosfato, entra a far parte di un numero elevato di enzimi (transaminasi, decarbossilasi, racemasi, deidratasi, sintetasi, idrossilasi), che partecipano a numerose reazioni di essenziale importanza, nella sintesi e nel catabolismo degli aminoacidi. E’ possibile, in tal modo, la sintesi degli aminoacidi a partire da prodotti intermedi del metabolismo glicidico. E’ inoltre indispensabile per avviare la sintesi delle porfirine e quindi dell’eme (emoglobina).
La carenza nel ratto determina una caratteristica dermatite e manifestazioni del SNC.
La carenza nell’uomo determina: glossite, stomatite e lesioni di tipo seborroico intorno agli occhi, al naso e alla bocca, debolezza, apatia, anemia ipocromica, crampi, parestesie. Può essere usata nel trattamento del vomito associato a gravidanza, radioterapia e sindroma di Meniere (Mitchelson, 1992). Si stima il fabbisogno vitaminico intorno ai 2,2 mg/die per l’uomo e 2 mg/die per la donna. Ne sono ricchi cereali integrali, le uova, le carni e il fegato. Una piccola quantità viene prodotta anche dai batteri intestinali. E’ stata l’ultima delle vitamine scoperte, perché può essere individuata solo attraverso sofisticatissime analisi di laboratorio, essendo il quadro clinico da carenza molto sfumato. E’ molto stabile al calore in ambiente acido, meno in ambiente alcalino, facilmente decomposta dalla luce, è la meno danneggiata dai procedimenti tecnologici. Tossicità: non si sono riscontrati fenomeni tali da iperapporto di vitamina B6.
Carenza in caso di malnutrizione legata a malassorbimento intestinale, alcoolismo, assunzione di farmaci.
Meccanismi fisiogenetici della carenza da folati.
Conseguenze:
1) Alterazione della sintesi del DNA, con cambiamenti caratteristici della morfologia nucleare. Sono colpiti per primi i tessuti a più alta velocità di moltiplicazione cellulare, con alterazioni riportate come “megaloblastistiche”. L’acido folico e i suoi metaboliti, sembrano essere essenziali per la regolazione dei meccanismi intracellulari di crescita sia nel periodo embrionale che in quello fetale.
2) Elevati livelli plasmatici di omocisteina, probabilmente è la causa diretta dell’ effetto embriotossico. , metabolita dosa bile nel liquido amniotico.
3) Blocco dell’espressività di alcuni geni responsabili di sindromi malformative, in particolare il gene Cart 1, responsabile del controllo della sintesi del mesenchima cerebrale e delle cartilagini nel periodo embrionario.
4) Quadri clinici da carenza.
In generale si può dire che stati di ipovitaminosi complessa, oligo o paucisintomatica, prolungandosi nel tempo possono provocare deficit metabolici obsoleti e/o silenti, ma non per questo meno lesivi. Per ciò che riguarda la carenza della folina si può elencare:
1) Anemia megaloblastica, cellule megaloblastiche sono presenti nel midollo osseo.
2) Rallentamento dello sviluppo corporeo nel pulcino, e probabilmente i difetti di crescita fetale
3) Aborto ricorrente.
4) Aumento di incidenza di malformazioni fetali, come anencefalia e spina bifida. Il primo a mettere in evidenza questa alterazione è stato Hibbard nel 1964, in seguito molti studi clinici e di biologia molecolare, hanno confermato tale associazione evidenziando in particolareuna stretta correlazione tra carenza di folati e difetti di chiusura del tubo neurale.
5) Il cancro del colon-retto è la seconda causa di morte da cancro negli USA.. Ricercatori dell'università di Toronto hanno appena completato uno studio che dimostra che il livello di acido folico nella mucosa del colon è significativamente più basso tra i pazienti con polipi maligni che tra quelli con polipi iperplastici. Sono stati studiati 30 pazienti di oltre 18 anni che si erano recati al New England Medical Center per colonscopie. Le biopsie effettuate su mucosa normale dimostravano che la presenza di polipi adenomatosi era associata ad un livello di folati intramucosi decisamente basso rispetto a quello presente in caso di polipi iperplastici. Il livello di folati nel sangue e nei globuli rossi, pur se direttamente proporzionale al livello di acido folico intramucoso, non costituiva un indicatore attendibile della presenza di polipi adenomatosi, mentre è risultato attendibile il dosaggio dei livelli ematici di omocisteina, che, in caso di innalzamento, erano significativamente associati alla presenza di polipi adenomatosi. Secondo i ricercatori, i pazienti affetti da polipi intestinali maligni possiedono un'alterazione nel metabolismo dei folati, che spiega anche il loro elevato tasso di omocisteina ematica. (American Journal of Clinical Nutrition, 10/98).
6) Malattie vascolari ed elevati valori plasmatici di omocisteina. Numerosi rilievi epidemiologici hanno evidenziato una correlazione fra incidenza di eventi clinici a genesi vascolare (trombosi venosa e manifestazioni emboliche, maggiore incidenza di malattia aterosclerotica) in diversi distretti (circolo coronarico, cerebrale e periferico) e livelli sierici di omocisteina Da circa tre o quattro anni è stata individuata una iperomocisteinemia, presente nel 30% dei soggetti cardio-vasculopatici, che è risultato fattore di rischio aterogeno indipendente dagli altri ben noti (ipercolesterolemia, ipertensione, etc.). Valori di omocisteinemia superiori al normale solo del 12%, si associano ad un rischio 3,5 volte più elevato di andare incontro ad infarto del miocardio. L’integrazione con piccole dosi di acido
folico (400 microgrammi/die), Vit. B6 (10 microgrammi/die) e B12 (100 microgrammi/die), sono sufficienti per riportare entro i limiti della norma , i valori di omocisteinemia nei soggetti in cui risultano elevati. Questo mix vitaminico, potrà dare grandi risultati nelle prevenzioni degli accidenti cardiaci, e potrà contrastare l’aumento dell’omocisteinemia legata anche al consumo di caffè, che si è riscontrata negli individui.
7) Depressione: i lievi disturbi del sonno, e del tono dell’umore, traggono grande beneficio dalla somministrazione di folina, associata a Vit. B6 e vit. B12. Anche nel caso di disturbi maggiori del tono dell’umore, l’associazione di folina è particolarmente indicata agli farmaci.
8) Di recente, inoltre, diversi studi hanno dimostrato una aumentata prevalenza di iperomocisteinemia in soggetti anziani con diversi gradi di involuzione cognitiva: il rapporto causa-effetto fra iperomocisteinemia e demenza è però ancora tutto da chiarire.
Quando è indicato lo screening per pazienti con omocisteinemia
Lo screening per iperomocisteinemia è indicato in tutti i soggetti che presentano una tendenza a sviluppare patologie a genesi vascolare, in particolare in assenza di altri fattori di rischio; è proponibile anche a tutti coloro che hanno una familiarità positiva per trombofilia. Il dosaggio dell'omocisteina può essere eseguito sia in condizioni basali (prelievo in paziente a digiuno dalla mezzanotte precedente) che dopo prova da stimolo con metionina (il suo precursore, che viene somministrato per os in quantità proporzionale al peso del soggetto): il rilievo di elevati livelli di omocisteinemia dopo carico con metionina consente, secondo le diverse casistiche, di evidenziare una percentuale di soggetti portatori di un difetto del metabolismo dell'omocisteina variabile fra il 20 e il 30% , altrimenti non evidenziabile dal solo dosaggio basale.
Altri integratori utilizzati negli USA.
Degli integratori sucitati, gli Usa utilizzano solo la folina, mentre è indubbio il vantaggio che si otterrebbe dall’uso associato di vit. B 6 e B12, per la riduzione dell’omocisteina, meccanismo principale delle complicanze sudescritte.
Tiamina o vit. B1. È stata la prima vitamina ad essere isolata e studiata, il termine amina della vita o vita-amina fu coniato per mettere in risalto le sue proprietà chimiche (presenza di un gruppo aminico). Interviene nel ciclo di Krebs e quindi nel metabolismo glicidico ed energetico, che si evidenzia con un aumento del tasso ematico dell’acido piruvico.
Importante ruolo viene giocato nel ciclo dei pentoso-fosfati e nella conduzione nervosa.
Il beri-beri, malattia ancora oggi diffusa in Estremo Oriente fra le popolazioni che si nutrono prevalentemente di riso brillato, è probabilmente dovuta ad una alterazione del metabolismo glicidico. Si presenta con disturbi a caricodel sistema nervoso centrale e periferico, dell’apparato digerente e di quello cardiovascolare.
E’ presente soprattutto nei cereali integrali, ma essendo localizzata soprattutto nella cuticola esterna, la molitura l’abburattamento e la brillatura la fanno perdere in gran parte. Ricchi in tiamina sono anche legumi, frutta oleosa, e fra alimenti di origina animale il fegato e la carne di maiale.
Riboflavina o Vit. B2. Costituiscono, come coenzimi, numerosi enzimi che hanno ruolo fondamentale nelle reazioni di ossido-riduzione, entrando così nella catena respiratoria.
Sintomi da carenza: vascolarizzazione della cornea (normalmente priva di vasi), congiuntivite, cheilite, ragadi delle commissure labiali.
E’ presente nelle carni specie nelle frattaglie, nel latte, nei formaggi ed in alcuni vegetali verdi.
Niacina o vit. PP (pellagra preventing)
Entra a far parte di coenzimi trasportatori di idrogeno (piridin-nucleotidi) importantissimi nei processi di ossidoriduzione del metabolismo intermedio.
La carenza nell’uomo va sotto il nome di “pellagra “ con lesioni della bocca della lingua e della cute, soprattutto nelle zone esposte alla luce. Oltre a queste dermatiti, si hanno anche disturbi gastrointestinali e neurologici.
Largamente diffusa in natura, soprattutto carni, fegato, uova e lievito. Relativamente poveri ne sono i legumi e le verdure, è infatti assai diffusa negli individui con abitudini vegetariane, o con consumo di carne molto basso.
Ferro
Importante minerale in traccia, oligoelemento, si trova in tutte le cellule del corpo combinato con le proteine; gli alimenti ricchi in vit. C ne favoriscono l’assorbimento. Contribuisce alla sintesi di emoglobina e mioglobina, che trasportano ossigeno nel sangue e nel muscolo, fa parte inoltre di numerosi enzimi e proteine, è essenziale per il metabolismo dei grassi, per la produzione di energia e per un efficiente sistema immunitario. Indispensabile anche per la sintesi del DNA e per il metabolismo proteico. E’ accumulato nel corpo sotto forma di ferritina, per lo più nel midollo osseo, nel fegato e nella milza. Una parziale carenza è molto diffusa, soprattutto nelle donne in età fertile, nella gravidanza, i vegetariani stretti e i maratoneti. Anche emorragie croniche non diagnosticate, possono dare carenza con astenia, ridotta resistenza alle infezioni, anemia, cefalea, dispnea.
Tossicità del ferro: molto bassa, il suo assorbimento viene modulato a livello intestinale; più è alto il fabbisogno, più è alto l’assorbimento. C’è la possibilità di alterazioni del metabolismo del ferro, indipendenti dall’arricchimento con la dieta, che comportano un aumento del rischio per le malattie cardiovascolari.
Conclusioni
Sarebbe interessante, un monitoraggio dei valori ematici del ferro, in corso dell’integrazione con un mix polivitaminico e del decorso delle numerose patologie, da carenza vitaminica su esposte, per un’attenta valutazione dei benefici ottenuti, che saranno sicuramente elevati, molto più dei costi.
Dr. M. Mariotta, Dr. G. Veneziano, Dr. R. Pagni: “Il mercato degli integratori, trend di crescita e possibilità di sviluppo” Atti XI Simposium Internazionale di Vitaminologia 19-5-2000
Prof. A. Strata : “la integrazione vitaminica: come e perché” Atti XI Simposium Internazionale di Vitaminologia
19-5-2000
A. Fidanza: Le vitamine VII Edizione; Ed. ITL Palestrina Gennaio 2001
A. Strata: “ La integrazione vitaminica: come e perché” Riv. Del Centro Internazionale di Vitaminologia Vol. 16
New England Medical Center. American Journal of Clinical Nutrition, 10/98
Accademia Nazionale di Medicina (30/04/2001)
Allen, R.H., Stabler, S.P., & Lindenbaum, J. (1993) Serum betaine, N,N-dimethylglycine and N-methylglycine levels in patients with cobalamin and folate deficiency and related inborn errors of metabolism. Metabolism 42, 1448-1460
Ambrosi, P., et. al., (1994) Hyperhomocysteinemia in heart transplant recipients. Eur. Heart Journal 15, 1191-1195
Andersson, A., Brattström, L., Israelsson, B., Isaksson, A., Hamfelt, A. & Hultberg, B. (1992a) Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30, 374-376
Andersson, A., Brattström, L., Israelsson, B., Isaksson, A., Hamfelt, A. & Hultberg, B. (1992a) Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30, 374-376
Andersson, A., Hultberg, B., Brattström, L. & Isaksson, A. (1992b) Decreased serum homocysteine in pregnancy. Eur J. Clin Chem Clin Biochem 30, 377-379
Anker, G., Lonning, P.E., Ueland, P.M., Refsum., H, and Lien, E.A. (1995) Plasma levels of the atherogenic amino acid homocysteine in post-menopausal women with breast cancer treated with tamoxifen. Int. Jrnl. Of Cancer 60, 365-368
Aronson, D.C., et. al. (1994) Impaired homocysteine metabolism: A risk factor in young adults with atherosclerotic arterial occusive disease of the leg. Brit. Jour. Of Surgury 81, 1114-1118
Boers, G.H. (1993) Hyperhomocysteinemia: A newly recognized risk factor for vascular disease. Neth. Jour. Of
Medicine 45, 34-41
Brattström, L.E., Hultberg, B.L. & Hardebo, J.E. (1985) Folic acid responsive postmenopausal homocysteinemia.
Metabolism 34, 1073-1077
Brattstrom, L.E., and Lindgren, A. (1992) Hyperhomocysteinemia as a risk factor for stroke. Neurological Res., 14,
81-85
Clarke, R., Fitzgerald, D., O'Brien, C., O'Farrell, C., Roche, G., Parker, R.A. & Graham, I. (1992) Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for extracranial carotid artery atherosclerosis. Ir. J. Med. Sci. 161, 61-65.
Glueck, C.J., et. Al. (1995) Evidence that plasma homocysteine is an independent risk factor for athersclerosis in hyperlipidemic patients. Amer. Jrnl. Of Cardiology 75, 132-136
Harpel. P.C., Chang, V.T., and Borth, W. (1992) Homocysteine and other sulfhydryl compounds enhance the binding of lipoproteins to fibrin: A potential biochemical link between thrombosis, atherogenesis, and sulfhydryl compound
metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 10193-10197
Jones, B.G., Rose, F.A., and Tudball, N. (1994) Lipid peroxidation and homocysteine induced toxicity. Atherosclerosis 105, 165-170
Kang, S.S., Wong, P.W.K. & Malinow, M.R. (1992) Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular
disease. Annu Rev Nutr 12, 279-298
Kim, S.S., et. al. (1994) Hyperhomocystenuria as a possible role for atherosclerosis on CAPD patients. Adv. In Peri.
Dial. 10, 282-285
Malinow, M.R., Nieto, F.J., Szklo, M., Chambless, L.E. & Bond, G. (1993) Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults. Circulation 87, 1107-1113
Malinow, M.R., et.al. (1994) Synthesis and transulfuration of homocysteine in blood. Jour. Of Lab. and Clin. Medicine 123, 421-429
Malinow, M.R., (1994) Homocyst(e)ine and arterial occlusive diseases. Jrnl. Of Int. Medicine 236 603-617
Masser, P.A., Taylor, L.M., and Porter, J.M. (1994) Importance of elevated plasma homocysteine levels as a risk factor for atherosclerosis. Annals of Thor. Surgury 58, 1240-1246
McCully, K.S. (1970) Homocysteine theory of arteriosclerosis. Atherosclerosis 22, 215-227
Molgaard, J., Malinow, M.R., Lassvik, C., Holm, A.C., Upson, B. & Olsson, A.G. (1992) Hyperhomocyst(e)inaemia: an independent risk factor for intermittent claudication. J. Intrnl. Med. 231, 273-279
Naruszewicz, M., et al. (1994) Thiolation of low-density lipoprotein by homocysteine thiolactone causes increased aggregation and altered interaction with cultured macrophages. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 4, 70-77
Olszewski, A.J., Szostak, W.B., Bialkowska, M., Rudnicki, S. & McCully, K.S. (1989) Reduction of plasma lipid and
homocysteine levels by pyridoxine, folate, cobalamin, choline, riboflavin, and troxerutin in atherosclerosis. Atherosclerosis 75, 1-6
Robinson, K., Mayer, E., and Jacobsen, D.W. (1994) Homocysteine and coronary artery disease. Cleveland Clinic Jour. Of Med. 61, 438-450
Selhub, J. & Miller, J.W. (1992) The pathogenesis of homocysteinemia: interruption of the coordinate regulation by
S-adenosylmethionine of the remethylation and transsulfuration of homocysteine. Am J Clin Nutr 55, 131-138
Selhub, J., et. Al. (1995) Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery
stenosis. New Engl. Jour. Of Medicine 332, 286-291
Smolin, L.A., Benevenga, N.J. & Berlow, S. (1981) The use of betaine for the treatment of homocystinuria. J. Pediatrics 99, 467-472
Stampfer, M.J., Malinow, M.R., Willett, W.C., Newcomer, L.M., Upson, B., Ullman, D., Tishler, P.V. & Hennekens,
C.H. (1992) A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA
268, 877-881
Taylor, L.M., and Porter, J.M. (1993) Elevated plasma homocysteine as a risk factor for atherosclerosis. Seminars in
Vasc. Surgury 6, 36-45
Tsai, J., et al. (1994) Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: A link to atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 6369-6373
Ubbink, J.B., Vermaak, W.J.H., van der Merwe, A. & Becker, P.J. (1993) Vitamin B-12, vitamin B-6, and folate
nutritional staus in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 57, 47-53
Ueland, P.M. & Refsum, H. (1989) Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: plasma levels in health,
disease, and drug therapy. J Lab Clin Med 114, 473-501
Ueland, P.M., Refsum, H. & Brattstrom, L. (1992) Plasma homocysteine and cardiovascular disease. In Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasis, and Endothelial Function (ed. Francis, R.B.) pp. 183-236, New York: Marcel Dekker
CANCER: Butterworth, C.E. (1993) Folate status, women’s health, pregnancy outcome, and cancer. Jour. Of the Amer. Col. Of Nutrition 12, 438-441
Cedar, H. (1988) DNA methylation and gene activity Cell 53, 3-4
Feinberg et al. (1988) Reduced genomic 5-methylcytosine content in human colonic neoplasia. Cancer Res. 48,
1158-1161
Gama-Sosa et al. (1983) The 5-methylcytosine content of DNA from human tumors. Nucl. Acids Res. 11, 6883-6894
Garcea, R., Daino, L., Pascale, R., Simile, M.M., Puddu, M., Ruggiu, M.E., Seddaiu, M.A., Satta, G., Sequenza, M.J. & Feo, F. (1989) Protooncogene methylation and expression in regenerating liver and preneoplastic nodules induced in the rat by diethylnitrosamine: effect of variations of S-adenosylmethionine:S-adenosylhomocysteine ratio. Carcinogenesis 10, 1183-1192
Giovannucci, E., Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Rimm, E.B., Trichopoulos, D., Rosner, B.A., Speizer, F.E. & Willett,
W.C. (1993) Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal adenoma. J Natl Canc Inst 85, 875-884
Hoffman, R.M. (1984) Altered methioine metabolism, DNA methylation and oncogene expression in carcinogenesis.
Biochim Biophys Acta 738, 49-87
Hoffman, R.M. (1990) Unbalanced transmethylation and the perturbation of the differentiated state leading to cancer.
Bioessays 12, 163-166
Kim, Y.I., Giuliano, A., Hatch, K.D., Schneider, A., Nour, M.A., Dallal, G.E., Selhub, J. & Mason, J.B. (1994) Global
DNA hypomethylation increases progressively in cervical dysplasia and carcinoma. Cancer 74, 893-899.
Pascale, R.M., et al. (1992) Chemoprevention of rat liver carcinogenesis by S-adenosylmethionine: A long term study.
Cancer Research, 52, 4979-4986
Poirier, L.A. (1991) Recent studies on neoplasia and abnormal cellular differentiation in methyl insufficiency. In Vitamins and Minerals in the Prevention and Treatment of Cancer (ed. M.M. Jacobs), pp. 161-172, Boca Raton, FL: CRC press
Rogers, A.E., Zeisel, S.H. & Akhtar, R. (1991) Choline, methionine, folate and chemical carcinogenesis. in Vitamins and Minerals in the Prevention and Treatment of Cancer (ed. M.M. Jacobs), pp. 123-134, Boca Raton, FL: CRC Press
Shen, J.C., Rideout, W.M. & Jones, P.A. (1992) High frequency mutagenesis by a DNA methyltransferase. Cell 71,
1073-1080
Wainfan, E. & Poirier, L.A. (1992) Methyl groups in carcinogenesis: Effects on DNA methylation and gene expression. Canc. Res. (suppl.) 52, 2071s-2077s
Wilson, V.L., & Jones, P.A. (1983) DNA methylation decreases in aging but not immortal cells. Science 220, 1055-1057
Baldessarini, R,J. (1987) Neuropharmacology of S-adenosylmethionine. The American Journal of Medicine 83, 9 Bell, I.R., et al. (1992) Plasma homocysteine in vascular disease and in nonvascular dementia of depressed elderly
people. Acta. Psychiaatr. Scan. 86, 386-390
Carney, M.W.P. (1967) Serum folate values in 423 psychiatric patients. Brit. Med. J. 4, 512-516
Cimino, M., Vantini, G., Algeri, S., Curatola, G., Pezzoli, C. & Stramentinoli, G. (1984) Age-related modification of
dopaminergic and b-adrenergic receptor system: restoration to normal activity by modifying membrane fluidity with
S-adenosylmethionine. Life Sciences 34, 2029-2039.
Kagan, B.L., et al. (1990) Oral S-adenosylmethionine in depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry, 147, 591-595
Lipinski, J.F., Cohen, B.M., et al. (1984) Open trial of S-adenosylmethionine for the treatment of depression. Am. J.
Psychology 141, 448-450
Nijst, T.Q., et al. (1990) Vitamin B2 and folate concentrations in serum and cerebrospinal fluid of neurological patients with special reference to multiple sclerosis and dementia. J. of Neurology, Neurosurg. and Psych. 53, 951-954
Reynold, E.H., et al. (1970) Folate deficiency in depressive illness. Brit. J. Psychiat. 117, 287-292
Reynolds, E.H. (1983) S-adenosylmethionine and affective disorder.Psychol. Med. 13, 705-710
Reynolds, E.H. (1992) Multiple sclerosis and vitamin B12 metabolism. J. of Neuroimmunology 40, 225-230
Godfrey PSA, Toone BK Carney MPW, e coll. The Lancet 1990
P. Periti International Journal on Drug and Therapy. N 3-4, 2000
